Trong những năm lãnh đạo, Khrushchyov cố gắng thực hiện cải cách trong nhiều lĩnh vực. Các vấn đề của nông nghiệp Xô viết, một mối lo ngại lớn của Khrushchyov từ đầu đã lôi cuốn được sự chú ý của những người trong tập thể lãnh đạo, dẫn tới một sự đổi mới quan trọng trong lĩnh vực này của nền kinh tế. Nhà nước khuyến khích nông dân trồng cấy nhiều hơn trên đất riêng của họ, tăng chi phí cho mùa màng trồng tại các trang trại tập thể, và đầu tư hơn nữa vào nông nghiệp.

Trong Chiến dịch Ruộng đất Chưa khai phá của mình vào giữa thập kỷ 1950, Khrushchyov đã mở nhiều vùng đất rộng lớn làm trang trại ở Kazakhstan và các vùng lân cận của Nga. Những vùng đất nông nghiệp mới đó trở thành dễ bị tổn thương trước hạn hán, nhưng trong một vài năm chúng đã mang lại những vụ mùa bội thu. Tuy nhiên, sau đó các cải cách nông nghiệp của Khrushchyov đã chứng minh sự giảm sút sản lượng. Các kế hoạch của ông để trồng ngô và tăng lúa mỳ và bơ sữa phá sản, và việc tái cơ cấu các trang trại nông nghiệp thành những đơn vị lớn hơn gây ra sự lộn xộn ở các vùng nông thôn.

Nỗ lực của Khrushchyov nhằm cải cách công nghiệp và tổ chức hành chính thậm chí còn gây ra các vấn đề nghiêm trọng hơn. Trong một nỗ lực chính trị nhằm giảm bớt tình trạng quan liêu nhà nước, năm 1957 Khrushchyov loại bỏ các bộ công nghiệp ở Moscow và thay thế chúng bằng các hội đồng kinh tế địa phương (sovnarkhozes).

Mặc dù ông dự định dùng những uỷ ban kinh tế này có trách nhiệm nhiều hơn về những nhu cầu địa phương, việc bỏ tập trung trung ương trong công nghiệp dẫn tới sự phá vỡ và không hiệu quả. Liên quan tới việc bỏ tập trung trung ương là quyết định của Khrushchyov năm 1962 nhằm phân lại vai các tổ chức đảng theo đường lối kinh tế hơn là theo hành chính. Kết quả chia rẽ bộ máy của đảng thành các lĩnh vực công nghiệp và công nghiệp tại các vùng (tỉnh) mức và bên dưới đóng góp vào sự xáo trộn và xa lánh nhiều cán bộ đảng ở mọi cấp. Tính chất triệu chứng của khó khăn kinh tế quốc gia là sự từ bỏ kế hoạch kinh tế đặc biệt bảy năm của Khrushchyov (1959-65) năm 1963, hai năm trước khi hoàn thành.

Tới năm 1964, danh tiếng của Khrushchyov đã bị xuống thấp ở nhiều vùng. Tăng trưởng công nghiệp chậm lại trong khi nông nghiệp không có tiến triển. Bên ngoài, sự chia rẽ với Trung Quốc, việc xây dựng bức tường Berlin và cuộc khủng hoảng tên lửa Cuba đã làm xói mòn hình ảnh nước Nga Xô viết trên trường quốc tế, và các cố gắng của Khrushchyov nhằm cải thiện quan hệ với phương Tây gây phản tác dụng nhiều trong quân đội. Cuối cùng, sự tái cơ cấu của đảng năm 1962 gây ra sự xáo trộn trong toàn hệ thống chính trị Xô viết về quyền điều khiển. Trong chính sách quân sự, sự cố gắng của Khrushchyov trong việc theo đuổi một chính sách phát triển các lực lượng tên lửa Xô viết với mục tiêu giảm mức độ các lực lượng vũ trang, nhờ thế giảm số người trẻ tuổi dành cho lực lượng sản xuất và giảm các nguồn tài nguyên nhằm phát triển kinh tế, đặc biệt hàng hoá tiêu thụ nói chung. Chính sách này về mặt cá nhân cũng cho thấy là một thảm hoạ, làm những gương mặt chính yếu trong việc thành lập quân đội Xô viết xa lánh và đưa lên cực điểm sự thất bại (trong con mắt người Xô viết) về vụ khủng hoảng tên lửa với phương Tây như bức màn sắt châu Âu trở nên chắc chắn hơn.

Sự khoe khoang của Khrushchyov về lực lượng tên lửa Xô viết cho phép John F. Kennedy có một lý do để chống lại Richard Nixon trong cuộc bầu cử tổng thống năm 1960 — cái gọi là 'Lỗ hổng tên lửa'. Nhưng tất cả cố gắng của Khrushchyov (có thể là ngay thật) nhằm xây dựng một mối quan hệ cá nhân với tổng thống mới không diễn ra, vì kiểu tổng hợp đặc trưng của sự khoe khoang của ông, sự tính toán sai lầm và sự rủi ro là kết quả của sự thất bại Cuba.

Tháng mười 1964, trong khi Khrushchyov đang nghỉ ở Krym, Đoàn chủ tịch đưa ông ra khỏi bộ máy và từ chối cho phép ông đưa trường hợp của mình ra trước Uỷ ban Trung ương. Khrushchyov nghỉ hưu như một công dân thường sau khi người kế nhiệm ông tố cáo ông về "các kế hoạch liều lĩnh, những kết luận thiếu chín chắn, và các quyết định hấp tấp." Tuy nhiên, Khrushchyov cũng phải được ghi nhớ về sự từ bỏ chủ nghĩa Stalin của ông, sự tự do hoá đáng nhi nhận trong nước và sự uyển chuyển lớn hơn ông mang lại cho lãnh đạo Xô viết.